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郭志刚课题组研究发现DNA修复抑制剂促进喜树碱抗肿瘤作用

喜树碱是一种植物抗癌药物,从中国中南和西南地区分布的喜树中提取得到。喜树碱对肠胃癌等肿瘤疾病等有较好疗效,但易产生耐药性,同时对病人有多种副作用。因此,如何降低喜树碱的副作用和耐药性通,减轻副作用和降低病人痛苦,是函待解决的问题。FEN1(Flap Endonuclease 1,分枝内切核酸酶)是一个在DNA复制和修复过程中起着重要作用的蛋白。研究结果表明,抑制FEN1活性可以阻断肿瘤细胞的DNA复制和修复,阻止肿瘤耐药性的产生。在前期的研究中,该课题组研发了针对FEN1的抑制剂(SC13),并发现该抑制剂可以增强多个化疗药物对肿瘤的杀伤作用。研究结果见:1)Targeting DNA Flap Endonuclease 1 to Impede Breast Cancer Progression EBioMedicine 14 (2016) 32–43;2)Synergistic antitumor effect of combined paclitaxel with FEN1 inhibitor incervical cancer cells. DNA Repair 63 (2018) 1–9; 3) FEN1 promotes tumor progression and confers cisplatin resistance in non-small-cell lung cancer. Molecular Oncology 11 (2017) 640–654。

在本研究中,该课题组进一步研究发现,FEN1抑制剂可以高效增强喜树碱的杀伤效果,使喜树碱在1nM的超低浓度条件下即可发挥对肿瘤细胞的强大杀伤作用,激发了线粒体途径诱导的细胞凋亡。同时在正常对照细胞中的实验结果表明1nM喜树碱对正常细胞没有明显的伤害作用。研究结果表明,这种方案显著提高了超低浓度喜树碱对癌细胞的杀伤作用,为如何发挥传统的化疗药物的治疗效果提出了新的思路。该研究成果以“FEN1 inhibitor synergizes with low-dose camptothecin to induce increased cell killing via the mitochondria mediated apoptotic pathway”为题2021年1月在线发表于《Gene therapy》(2021,63:1-9),Gene therapy杂志为Nature出版集团在生物治疗领域的专业期刊。硕士生邬婷为论文第一作者,郭志刚教授、何凌峰副教授和潘飞燕副教授为共同通讯作者。